La classe de traitement par thérapie T-cellulaire, qui a transformé le traitement de certains cancers du sang, a désormais atteint le domaine des tumeurs solides grâce à une approbation de la FDA pour une immunothérapie novatrice développée par Iovance Biotherapeutics.
Appelé Amtagvi, ou lifileucel, le médicament est la première thérapie individualisée par lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) à atteindre le marché. La FDA lui a accordé une approbation accélérée pour les patients atteints de mélanome avancé après un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 et un inhibiteur de BRAF si la tumeur porte une mutation BRAF V600.
Iovance fixe le coût du traitement unique à un coût d’acquisition en gros de 515 000 dollars par patient, a déclaré le PDG par intérim de l’entreprise, Frederick Vogt, Ph.D., lors d’une conférence suivant l’approbation de vendredi.
Le prix du médicament est légèrement supérieur à celui des thérapies existantes par cellules CAR-T, qui coûtent environ 500 000 dollars – ou moins – pour les patients atteints de cancers du sang. Iovance a fixé le prix en fonction de la valeur d’Amatgvi en tant que premier médicament approuvé dans ce contexte post-PD-1 pour le mélanome, ainsi que de l’analyse des références pertinentes de l’entreprise, a déclaré Vogt.
Tout comme les thérapies existantes par cellules CAR-T, Amtagvi est fabriqué à partir de cellules immunitaires prélevées sur des patients individuels. Pour produire le produit final, les cellules TIL d’un patient sont collectées à partir d’une partie de leur tumeur réséquée, puis sont développées en dehors du corps avant d’être réinjectées dans le patient.
Le système immunitaire crée naturellement des cellules TIL capables de reconnaître des marqueurs distinctifs à la surface des cellules cancéreuses et de lancer une attaque. Amtagvi réapprovisionne essentiellement le corps en ces cellules immunitaires combattant le cancer, car leurs homologues produites naturellement perdent de leur puissance au fil du temps.
Avant Amtagvi, les thérapies CAR-T n’avaient pu s’attaquer qu’à certains cancers du sang, en partie parce que les tumeurs solides ne possèdent pas de biomarqueurs appropriés à la surface des cellules pour que les cellules CAR-T les ciblent. Une thérapie TIL résout ce problème car les cellules TIL sont naturellement conçues pour identifier les biomarqueurs du cancer.
Dans une étude à bras unique, Amtagvi, dans la plage de dosage désormais recommandée, a réduit les tumeurs chez 31,5% des 73 patients ayant déjà reçu une thérapie anti-PD-1. Après un suivi de 18,6 mois, 43,5% des répondants étaient en rémission depuis plus d’un an.
Dans une analyse d’efficacité groupée prenant en compte 153 patients, le taux de réponse objective était similaire à 31,4%. De plus, 56,3% des répondants ont maintenu des réponses durables à un an. Bien que cela ne soit pas inclus dans l’étiquette actuelle, une mise à jour récente de l’analyse groupée a montré que les patients vivaient en médiane 13,9 mois, tandis que près de la moitié des patients étaient encore en vie après quatre ans.
Cependant, Amtagvi, fabriqué avec des cellules TIL provenant de la tumeur du patient, ne convient pas aux patients atteints de tumeurs irrésecables. De plus, le médicament comporte un avertissement encadré pour les décès liés au traitement, la cytopénie sévère prolongée, l’infection sévère, les troubles cardio-pulmonaires et rénaux. En conséquence, le médicament n’est proposé que dans des centres de traitement désignés, dans un cadre hospitalier en milieu hospitalier. L’étiquette approuvée par la FDA exige également que les patients soient surveillés pour les effets secondaires dans un établissement de soins intensifs et que des spécialistes soient disponibles.
Néanmoins, Vogt soutient que l’avertissement encadré d’Amatgvi est préférable à la situation des CAR-T existants. Par exemple, Amtagvi n’est pas contrôlé dans le cadre d’un programme de sécurité mandaté par la FDA, connu sous le nom de Stratégies d’évaluation et d’atténuation des risques. Le médicament ne comporte pas non plus d’avertissements de syndrome de libération de cytokines ou de lymphohistiocytose hémophagocytaire, tous deux étant des complications potentiellement mortelles des thérapies par cellules CAR-T.
Vogt a déclaré que l’avertissement encadré était attendu et que les médecins sont déjà au courant des caractéristiques du médicament.
Iovance a intégré 30 centres désignés prêts à traiter les patients lors du lancement du médicament, et la société est en bonne voie d’avoir plus de 50 centres en environ 100 jours, a déclaré le directeur commercial d’Iovance, Jim Ziegler, lors de l’appel.
Par ailleurs, plusieurs thérapies CAR-T ont connu des pénuries d’approvisionnement, en particulier pendant la phase de lancement. Pour le lancement d’Amtagvi, « nous avons une capacité suffisante alors que nous intégrons ces sites de manière contrôlée et disciplinée », a déclaré Ziegler. L’installation interne de l’entreprise et un fabricant sous contrat voisin ont la capacité de servir éventuellement « plusieurs milliers de patients par an », a ajouté Vogt.
La fabrication d’Amtagvi peut prendre assez longtemps. Pour l’instant, Iovance s’attend à ce que le temps moyen de production, de l’arrivée de la tumeur à l’installation de production jusqu’à la sortie du produit final, soit de 34 jours. Et cela ne compte pas le temps d’expédition.
Le temps d’attente peut poser problème pour certains patients. L’analyse d’efficacité groupée du médicament comprenait à l’origine 189 patients, mais 33 n’ont pas reçu le médicament pour des raisons telles que des échecs de fabrication du produit pour huit patients et la progression de la maladie ou le décès pour onze patients.
De plus, les patients subissent des traitements complexes avant et après l’administration d’Amtagvi pour préparer le corps à l’infusion, améliorer la vitalité des cellules ou gérer les effets secondaires. Les patients doivent également rester dans un rayon de deux heures du centre de traitement pendant « plusieurs semaines » pour surveiller les effets secondaires. Ces processus entraîneront des coûts supplémentaires et des charges physiques pour les patients.
Quant au coût élevé, « les payeurs ont exprimé leur appréciation pour la proposition de valeur d’Amtagvi », a déclaré Ziegler. Sur la base des interactions d’Iovance avec les payeurs jusqu’à présent, la société s’attend à obtenir une couverture similaire à celle des thérapies existantes par CAR-T, avec une exigence d’autorisation préalable, a-t-il ajouté.
Amtagvi est maintenant autorisé dans le cadre du parcours d’approbation accélérée. Iovance mène également un essai de phase 3 codé TILVANCE-301 pour confirmer le bénéfice clinique du médicament. L’étude associe Amtagvi à l’inhibiteur de PD-1 de Merck & Co., Keytruda, versus Keytruda seul chez les patients atteints de mélanome non traité.
Le chemin vers l’approbation historique d’Amtagvi a été long et ardu. Iovance espérait initialement déposer une demande en 2020, mais a reporté le plan après que la FDA a soulevé des questions sur les essais utilisés pour mesurer la puissance de chaque dose de thérapie. La société a franchi l’obstacle des essais et a soumis sa demande à la FDA pour examen prioritaire en mai 2023. Mais la FDA a ensuite prolongé son examen en raison de contraintes de ressources à l’agence.
Pendant les retards, Vogt a pris la relève de l’ancienne PDG Maria Fardis, Ph.D., en 2021 de manière intérimaire. Un capitaine permanent n’a pas été nommé.
En plus d’Amtagvi, Iovance travaille sur une autre thérapie TIL codée LN-145, qui est en phase d’essais de phase 2 pour le cancer du poumon non à petites cellules post-PD-1. L’essai pivotal IOV-LUN-202 pourrait également permettre une approbation accélérée, a déclaré Iovance l’année dernière.